脂质体纳米粒概述

      纳米药物是纳米技术、药学和生物医学科学的融合，并随着用于疾病治疗、显像剂和治疗诊断应用的新型纳米制剂的设计而迅速发展。美国食品和药物管理局（FDA）对纳米制剂的定义是与1-100纳米（nm）范围内的纳米颗粒组合的制剂；或尺寸在此范围之外却显示出尺寸相关特性的制剂型式。与游离药物分子相比，这些制剂具有许多优点，增加了溶解度、药代动力学和疗效得到改善、毒性最小化。

      已经上市的纳米药物已经有50种，包括多种纳米制剂，脂质纳米粒是其中的佼佼者。脂质纳米粒是多组分脂质系统，通常包含磷脂、可电离脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质。传统类型的脂质纳米粒是指脂质体，由英国血液学家Alec D Bangham在1961年首次提出。通过采用负染剂染色磷脂，可以在电子显微镜下观察脂质体。这些磷脂组成磷脂双分子层，进而形成球形。随后，在1980年，第一种由活性靶向配体修饰的靶向脂质体被开发出来，其可以增加药物在靶组织器官细胞中的累积，使药物不会释放到其他部位，这使得脂质体的能力大大提高。与传统脂质体相比，这些脂质体的总体疗效得到改善。尽管经过30年的探索，脂质体已经可以作为多种药物分子的有效载体，但直到20世纪90年代，美国食品和药物管理局（FDA）才首次批准脂质体药物。这一里程碑是Doxil，它是一种包裹阿霉素的“隐形”脂质体（图1a），其用于卵巢癌和转移性乳腺癌以及各种形式的骨髓瘤的临床治疗。由于阿霉素被包裹在聚乙二醇脂质体中，游离阿霉素的副作用（包括慢性心肌病和充血性心力衰竭）显著减轻。此外，Doxil中的聚乙二醇化脂质体可以延长该药物给药后在血液中的循环时间。在此之后，被动靶向至肿瘤。总的来说，由于增强渗透和滞留（EPR）效应，Doxil与游离阿霉素相比，显著降低心脏毒性并增强抗癌能力。

      21世纪以来，多组分制剂出发发生了根本改变，纳米制剂取得极大的进展。这些多组分处方开始用于传递基因治疗药物寡核苷酸。这些寡核苷酸是大分子，表现出比常规化疗更高的治疗指数，特别是当这些制剂通过特殊设计时，可以到达特定组织时。基因传递面临的主要挑战是裸核酸在生理介质中的不稳定性。因此，开发合适的处方以保证其足够的体内稳定性和组织靶向能力至关重要。

      这一进步是在2018年取得的，FDA批准了Onpattro（Alnylam Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA, USA）和Sanofi Genzyme（Cambridge, MA, USA），由脂质体纳米粒子（LNPs）包裹siRNA而获得（图1a），用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性患者的多发性神经病。该LNP由DLin-MC3-DMA脂质（结构见图1b）、二聚芳基磷脂酰胆碱（DSPC）、胆固醇和PEG脂质（PEG-DMG）组成，PEG脂质在体内将颗粒靶向肝细胞。在酸性介质（pH~4）中，LNP中的阳离子脂质体可以通过静电作用与核苷酸形成复合物。在生理pH值7.4，该制剂会带中性电荷，从而更隐蔽，从而抑制与其血液成分的相互作用。当这些LNP被细胞内化时，这些结构脂质带正电，从而促进其与带负电的内溶酶体膜的复合。这种与细胞组分的相互作用会破坏脂质体并将核酸释放到胞浆中，从而发挥作用。研究表明，可电离脂质的结构和pKa对药物向靶细胞的输送效率有至关重要的作用。例如，Onpattro中的可电离脂质（Dlin-MC3-DMA）（图1b）的pKa为6.44，其药物递送效率比pKa为6.7的Dlin-KC2-DMA高10倍。然而，应注意的是，脂质结构的细微差异可导致LNP的组装结构发生变化，从而导致不同的形态和药物递送情况。为了提高颗粒稳定性，处方中加入了具有两个饱和酰基链和一个大头基的DSPC（图1b）。这些脂质产生圆柱形几何形状，并在LNP中发挥辅助脂质的作用，以维持外层结构并促进Onpattro的形成。颗粒表面的PEG-DMG脂质（图1a，b）由于隐形特性防止颗粒聚集，并延长体内循环时间。总之，这种LNP系统具有坚实的核心结构、生理介质中的低表面电荷和低免疫原性。这项技术引发了人们对进一步开发基因疗法和新型给药系统的兴趣。脂质纳米粒是一种特别有前途的基因传递载体，其生物相容性高于聚合物纳米粒和无机纳米粒，具有固有的渗透能力、生物降解性、结构灵活性和低免疫原性。这些纳米结构也可以快速大规模生产，这是进入临床试验和商业应用的一个主要优势。

      自从Doxil、Onpattro和各种其他LNP在临床试验中取得成功以来，已经开展了大量研究，将研发成果转化为商业产品。

图. （a）FDA批准的首个脂质体Doxil和首个脂质体纳米粒Onpattro的结构；（b）Doxil和Onpattro的中脂质的化学结构

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