脂质体药物的制备及临床应用

      脂质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡。在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物。脂质体作为药物输送载体可以增加包封药物的溶解度；提高药物的治疗效果，减少用药量；减轻药物的不良反应；延长药物的体内循环时间；克服肿瘤细胞的耐药性；提高药物输送的靶向性；具有良好的生物相容性。脂质体是目前纳米药物输送系统中研究最广泛的纳米载体之一。

脂质体的制备方法

      常规的脂质体制备方法主要包括薄膜分散法、逆相蒸发法、化学梯度法、复乳法等。

      薄膜分散法：是将膜材或脂溶性药物溶于有机溶剂，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，再加入含有水溶性药物的缓冲液，进行振摇，即可制备粗脂质体混悬液。该脂质体混悬液需要经过进一步超声处理或过膜挤压使脂质体粒径均匀。该方法既可用于脂溶性药物的包封，亦可用于水溶性药物的包封，前者包封率高，后者包封率一般较低。

      逆向蒸发法：是将磷脂等膜材溶于有机溶剂（如氯仿、乙 醚）中，加入待包封药物的水溶液，进行短时超声，直至形成稳定的w/o型乳剂，减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体。用此法制备的脂质体包封率可达65%，因此尤其适合用于包裹水溶性药物及大分子物质如核酸、蛋白质等。

      化学梯度法：是利用两亲性药物在非离子状态呈现脂溶性，可以跨越脂质双分子层，但处于电离形式时呈现亲水性，无法跨越脂质双分子层的特点来实现药物的包载。主要包括pH梯度法、硫酸铵梯度法和乙酸钙梯度法。硫酸铵梯度法一般适用于包载弱碱性药物如多柔比星脂质体，乙酸钙梯度法适用于包载弱酸性药物如双氯芬酸钠脂质体。通过化学梯度法可以将一些两亲性药物包载进入脂质体中，可以在一定程度上解决其工业化生产的难题。

      复乳法：首先将少量的含药水相加入到较多的脂相中进行乳化，形成w/o型初乳，然后将初乳加入到较大量的水相中进行混合，乳化后得到w/o/w型复乳，最后通过减压蒸发除去有机溶剂，得到脂质体。该法制得的脂质体包封容积、粒径均较大。

临床应用的脂质体产品

      自从1995年首个被成功应用于临床的抗肿瘤脂质体-多柔比星脂质体（doxil）产品上市以来，众多的脂质体产品已经被分别应用于不同的疾病治疗领域，主要包括抗肿瘤、抗真菌、镇痛及基因疗法等。

2.1 载化学药物脂质体

      多柔比星脂质体：国外已经上市的多柔比星脂质体有3种，即长循环脂质体Doxil、Lipodox和常规脂质体Myocet。Doxil是包载盐酸多柔比星的脂质体制剂，由Sequus制药公司开发，是FDA于1995年批准的首个基于聚乙二醇化脂质体技术的纳米递药系统。首先被用于治疗与艾滋病相关的卡波西肉瘤，l999年被用于治疗卵巢癌，2007年用于治疗多发性骨髓瘤。Lipodox是Doxil的仿制药，且活性成分、剂型、给药途径均与Doxil一致，2013年被FDA批准在美国开始销售。常规脂质体Myocet是非PEG化的多柔比星枸橼酸盐脂质体注射剂，由E1an公司开发，目前临床上主要用于治疗转移性乳腺癌。

      目前，我国也己成功仿制了3款PEG化多柔比星脂质体制剂产品，分别为复旦张江的里葆多、石药集团的多美素和常州金远的立幸。其中里葆多于2009年7月在国内上市，是国内首个成功投产的PEG化脂质体化疗药物。

      紫杉醇脂质体：目前国内外上市的紫杉醇脂质体产品只有1个，即南京绿叶制药开发的力扑素，于2003年1月获批在中国上市，主要用于卵巢癌的一线治疗、非小细胞肺癌的一线治疗以及乳腺癌的二线治疗。

      伊立替康脂质体：Onivvde是伊立替康的脂质体注射剂，由Merrimack制药公司开发并于2015年获美国FDA批准成功上市。该药物是1种拓扑异构酶抑制剂，将其与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合用药，可用于治疗已使用吉西他滨治疗且效果不佳的转移性胰 腺癌患者。目前国内暂无盐酸伊立替康脂质体注射剂获批上市。许多公司在积极研发盐酸伊立替康脂质体注射剂，大多处于临床研究或申报临床研究阶段，如江苏恒瑞、奥赛康、齐鲁制药等企业。

      复方脂质体：Vyxeos是由DNR和阿糖胞苷以44mg:100mg的比例共同包载于脂质体中形成的复方脂质体注射剂，由Jazz制药公司开发并于2017年被美国FDA批准上市，用于治疗相关性急性髓细胞白血病和伴骨髓增生异常相关改变的急性髓细胞白血病。这是首 款FDA批准的针对特定类型急性髓细胞白血病的上市治疗药物。

      阿米卡星脂质体：2018年9月，美国Insmed公司潜心多年开发的阿米卡星吸入用脂质体混悬液（Arikayce）获FDA批准上市，专门用于治疗成人肺部分枝杆菌复合体疾病。该公司采用了Lamira雾化系统将阿米卡星通过雾化直接递送至肺部，使其被感染了非结核分枝杆菌的肺巨噬细胞所吸收，这样可以减少在其他部位的分布，从而降低毒性。

2.2 载生物药物脂质体

      核酸脂质体：核酸药物如小干扰RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）以及DNA等的出现为疾病治疗提供了新型的治疗思路。0npattro也被称为patisiran，是全球第一款被批准上市的siRNA药物及首 个基于脂质体给药系统的基因治疗药物，由美国Alnylam公司开发并于2018年上市。Onpattro可以靶向并沉默特异的mRNA，阻断甲状腺素运载蛋白的生成，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围多发性神经疾病成人患者。Onpattro为外观呈现白色至乳白色的均质溶液，用于静脉输注给药。

2.3 疫苗脂质体Epaxal和Inflexal

      Epaxal是首款采用病毒颗粒技术平台的用于甲型肝炎以及首款上市的脂质体剂型的疫苗产品。该产品由Crucell Berna Biotech公司开发并于1993在欧洲上市，具有较高的耐受性并且由于其中不含有铝盐和硫柳汞作为佐剂，使得其可以进行硬膜内或皮下注射，局部疼痛感及不良反应也较小。Inflexal也是由Crucell Berna Biotech公司开发的基于病毒颗粒技术平台Virosome制备的用于流感的疫苗产品，于1997年在欧洲上市。

      脂质体作为被成功应用于临床的新型载药系统之一，具备良好的应用前景和众多的优势。与传统剂型相比，其优势包括可增加难溶性药物的溶解度、延长体内半衰期、具备靶向于肿瘤部位的能力、改善药物的药动学性质、提高药物的疗效以及减轻不良反应等。自从1995年Doxil成功上市以来，有关脂质体的研究也日趋成熟，在抗肿瘤、抗真菌、镇痛以及基因治疗领域均有了显著的突破。但目前国产上市的脂质体制剂只有两性霉素B、盐酸多柔比星和紫杉醇3种，也只有绿叶、上药新亚、石药、常州金远、复旦张江5家企业生产的脂质体上市。国产品种少，相比国外发展差距明显。

参考文献：

[1]王荷逸,黄思凡,王邦国,武鑫,陈建明.水溶性药物脂质体制备方法的研究进展[J].中国药学杂志,2020,55(23):1935-1938.

[2]孙慧萍,张国喜,程光,陈文忠,杨荣,李剑光.脂质体药物的制备方法及临床应用[J].中国医药工业杂志,2019,50(10):1160-1171.

原文链接：https://med.sina.com/article_detail_103_2_109336.html